Tras la independencia, el proyecto de integración hispanoamericana liderado por Simón Bolívar entró en crisis. La Gran Colombia, una república multiétnica y territorialmente vasta, enfrentaba tensiones regionales, económicas y políticas insostenibles. El fracaso del congreso unionista de Panamá y la muerte de Bolívar marcaron el fin de un ideal y el inicio de una era de estados nacionales débiles, que heredaron fronteras disputadas y economías devastadas, haciéndolos vulnerables a influencias externas en un mundo dominado por imperios.
Durante la década de 1840, el Caribe centroamericano se convirtió en un tablero de rivalidad imperial. Gran Bretaña, la potencia naval hegemónica, expandió su influencia de manera tangible a través de protectorados y ocupaciones, acercándose peligrosamente a las fronteras neogranadinas. Francia también mostraba ambiciones. Ante su debilidad militar, la diplomacia de Nueva Granada probó primero el camino europeo para obtener garantías de neutralidad para el Istmo, pero al fracasar, se volvió hacia la única potencia no-europea con interés en la región: los Estados Unidos.
El año 1846 presentó una coyuntura única donde los intereses de Nueva Granada y Estados Unidos se alinearon perfectamente. Nueva Granada, desesperada por un protector frente a Europa, encontró en EE.UU. a un país en plena expansión agresiva bajo la doctrina del "Destino Manifiesto". La guerra con México y la adquisición anticipada de territorio en el Pacífico hicieron vital para Washington asegurar una ruta de tránsito. Al mismo tiempo, al resolver su conflicto con Gran Bretaña en el norte, EE.UU. pudo voltear su mirada hacia el sur. En este escenario, los diplomáticos en el terreno actuaron con margen de decisión para cerrar un acuerdo histórico.